Vasculaire neurologie: grensoverschrijdend onderzoek

CARIM jaarverslag 2017, november 2018

Een staande ovatie op de World Stroke Conference in Istanbul eind 2014, gevolgd door wereldwijd gewijzigde behandelrichtlijnen voor patiënten met een acuut herseninfarct. Het was tot nu toe het wetenschappelijke hoogtepunt in de samenwerking tussen interventieradioloog Wim van Zwam en neuroloog Robert van Oostenbrugge. Die laatste werkt in het onderzoek naar Cerebral Small Vessel Disease, een aandoening van de kleine vaten in de hersenen, ook nauw samen met klinisch fysicus Walter Backes. Deze laatste schreef vorig jaar het beste artikel in Radiology en ontving daarvoor de Alexander Margulis prijs voor zijn groep; ze brachten de subtiele lekkage van de beschadigde bloed-hersenbarrière bij mensen met de ziekte van Alzheimer in beeld. Een interview met een groep die niet maalt om grenzen van vakdisciplines óf van Schools.

Vasculaire neurologie kent in het Maastrichtse onderzoek twee hoofdlijnen: de kleine perforerende vaatjes in de hersenen en de grotere hersenbloedvaten die er naartoe leiden.Het oplossen van een stolsel in de grotere vaten werd sinds 1995 standaard met een intraveneus toegediend stolseloplossend middel gedaan, maar bij een afsluiting van echt grote hersenbloedvaten (met een diameter van 3 tot 5 millimeter) was dat geen effectieve behandeling. Het idee ontstond om het stolsel met een katheter uit het vat te trekken. MR CLEAN (the Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands) richtte zich op mensen met een aangetoonde afsluiting in de grote hersenen. De studie werd opgezet in samenwerking met het Amsterdam Medisch Centrum en het Erasmus MC in Rotterdam.

Pragmatische aanpak
De zes coördinerende onderzoekers (uit elk centrum een interventieradioloog en een neuroloog) kozen voor een pragmatische aanpak die ook enigszins risicovol was: om snel vijfhonderd patiënten te kunnen includeren én te zorgen dat de resultaten, indien positief, uit te rollen waren in alle ziekenhuizen, werd nauwelijks geselecteerd in de patiënten en deden alle zowel academische als niet-academische interventiecentra, onafhankelijk van de grootte, mee. Als met een scan de afsluiting van een groter toevoerend hersenbloedvat  aantoonbaar was, werd de patiënt geïncludeerd, ook als deze al ouder was, of anderszins een slechte klinische ingangssituatie had. Interventieradioloog Van Zwam: “We kregen vrij veel kritiek, want wij namen het risico dat je het effect in deze brede populatie niet kon aantonen. Maar het pakte anders uit: onze aannames bleken te kloppen en de trial toonde een duidelijk positief effect op de klinische afloop.”

Goed bewaard geheim
In plaats van de reguliere één op de vijf patiënten die na een herseninfarct volledig herstelde, was dat er na de nieuwe endovasculaire behandeling één op de drie. Ze konden als eerste de resultaten presenteren in Istanbul en hadden het goed geheim weten te houden. De uitkomst van de studie kon de nekslag voor deze interventie betekenen of juist een doorbraak in de behandeling van het acute herseninfarct, dus de spanning was groot. Een staande ovatie was het gevolg, waarna alle andere nog lopende trials in de wereld werden opengebroken en stopgezet. Ook daar waren de uitkomsten overweldigend positief, waardoor het haast niet meer ethisch was om patiënten te randomiseren in een trial. Binnen drie jaar zijn de behandelrichtlijnen voor een acuut herseninfarct nu aangepast. Van Oostenbrugge: “Niet slecht voor zes jongens uit Nederlandse polder, want zo werden we door de gevestigde orde aanvankelijk wel een beetje gezien vanwege onze pragmatische aanpak.”

MR CLEAN gaat door
MR CLEAN is na dat alles niet gestopt. Want die stolsels die je verwijdert, lenen zich natuurlijk prachtig voor onderzoek. Dat gaat  onder meer de onderzoeksgroep van prof. Ten Cate in Maastricht, gekend om hun onderzoek in stolling, doen. Daarnaast wordt er ook gekeken naar bloedbiomarkers voor de etiologie. Alle Nederlandse patiënten worden in zestien centra behandeld, wat inmiddels een unieke databank heeft opgeleverd met de praktijkresultaten van ruim vijfduizend patiënten: de MR CLEAN Registry. Meerdere promovendi, uit Maastricht, Rotterdam en Amsterdam, verrichten onderzoek met deze dataset. Ook is er een vervolg aangegeven met de oprichting van CONTRAST (Consortium for New Treatments in Acute Stroke).

Briljant onderzoek
Onderzoekers die geen deel uitmaken van MR CLEAN kunnen ook toegang krijgen tot de data van de trials en de Registry. Niet volledig open source, want je moet de data goed begrijpen om er iets mee te kunnen, maar iedereen kan een specifieke dataset aanvragen. Daarvoor krijgt de groep veel verzoeken uit het buitenland. De Nederlandse en de Europese innovatieprijs hangt inmiddels aan de muur in Maastricht. Joachim Wildberger, hoofd van de afdeling Beeldvorming van het Maastricht UMC+ en CARIM-PI Imaging, is heel trots op zijn collega’s. “Het is cruciaal onderzoek, dat de zorg voor acute stroke-patiënten enorm heeft veranderd.  Dat maak je niet zo vaak mee. Belangrijk was volgens mij de pragmatisch aanpak, de goede samenwerking tussen Radiologie en Neurologie en daarnaast ook tussen centra. Maastricht had het zonder Rotterdam en Amsterdam niet voor elkaar gekregen en vice versa. En ik vind het briljant dat ze nu vier verdere trials hebben gedefinieerd. Dit lukt alleen als je op alle vlakken de echte experts hebt.”

Onderzoek naar kleine vaten
Hij doelt daarmee ook op klinisch fysicus Walter Backes, die samen met neuroloog Van Oostenbrugge het onderzoek naar de kleine vaten in de hersenen leidt. Daarmee slaan ze eveneens een brug tussen CARIM en de onderzoekschool MHeNs, waar onderzoek naar de ziekte van Alzheimer is geconcentreerd. Een van de hoofdinteresses van deze samenwerking is het chronische effect van de kleine, perforerende vaten in de hersenen op cognitie. Cerebral Small Vessel Disease (cSVD) draagt in minstens veertig procent van alle gevallen bij aan het ontstaan van dementie. Mogelijk kan vroege diagnostiek deze vasculaire bijdrage aan neurodegeneratie verkleinen. Backes: “Een van de problemen is dat de vaten open gaan staan, de bloed-hersenbarrière kapot gaat en daarmee de bescherming wegvalt. Dat verklaart waarom een aandoening aan de kleine vaten een effect heeft op de hersenfunctie.” Aangezien tachtig procent van de mensen met Alzheimer vaatafwijkingen in het brein heeft, gaan de onderzoekers ervan uit dat er vrijwel zeker een vasculaire bijdrage is aan de ziekte van Alzheimer. En ook dat ze pas aan het begin staan van het onderzoekspad wat dat betreft. Ook deze studie dankt zijn succes aan de juiste samenwerking, namelijk die tussen onderzoekers van zowel de Alzheimer centra als Radiologie afdelingen van de UMC’s uit Leiden en Maastricht.

Het ‘hamerslagje’ op het brein
Van Oostenbrugge en zijn collega’s vroegen zich een paar jaar geleden af hoe de kleine vaatjes in de hersenen bijdragen aan schade aan het hersenweefsel, naarmate ze stugger worden door ziekte of veroudering. Immers, de hoeveelheid bloed die met grote kracht naar het brein wordt gepompt, veroorzaakt een drukgolf, die niet meer voldoende door elastische vaatwanden opgevangen wordt. Wat doet dat ‘hamerslagje’ elke hartslag op de hersenen, was de vraag. Van Oostenbrugge: “Dus ik ging naar Walter met de voor mij simpele vraag of hij de pulserende activiteit van de kleine vaten kon meten. Daar was op dat moment nog geen methode voor. ”En dat was geen kwestie van een contrastmiddel toedienen en hoge-resolutiebeelden maken; dat vereist om te beginnen veel rekenkracht en filmpjes in plaats van foto’s. Het is inmiddels mogelijk om dit op een betrouwbare manier met de 7T-MRI scanner die aan de overkant van de straat staat, bij Scannexus te meten.  In gezonde vrijwilligers zagen Backes en zijn collega’s bij ouderen al dat de kleine vaatjes minder elastisch zijn: verhard en dus de drukgolf minder dempen. Binnenkort start de inclusie van patiënten voor een grote ‘proof of principle’ studie. Door een technicus aan een clinicus te koppelen, in samenwerking met collega’s van Scannexus, kan technische innovatie zo heel dicht bij de kliniek vorm krijgen.

Neurovasculaire unitopathie
Maastricht is sterk in onderzoek naar de vaatwand, met name de functionele eigenschappen daarvan, stellen de heren. Samen dokterden ze onlangs uit dat de verstijvende vaatjes in de hersenen ook leiden tot een grotere afstand tot het hersenweefsel (op die plek kon Backes signalen van water opvangen met de scanner) en dat dit een van de eerste kenmerken is van cSVD. Van Oostenbrugge: “Het onderzoek in Maastricht naar de kleine vaten loopt vaak voorop op die manier. Walter zegt altijd: ‘Ik kan  scannen en technische innovaties verzinnen, maar als er geen klinisch relevante vraag voor is, waar ben ik dan mee bezig?’ Wij hebben steeds heel gerichte vragen die passen bij het verder begrijpen van deze ziekte.” En zo krijgt hun idee, dat het eigenlijk niet sec een vaatziekte betreft,  maar een aandoening  is van  een complex regelmechanisme tussen hersenen en vaten  (neurovasculaire unitopathie) die belangrijk is in het ontstaan van cognitieve ziektebeelden, steeds meer voet aan de grond.

Mensen maken het verschil
Ze zien heel duidelijk dat de ander expertise te bieden heeft die ze nodig hebben om hun wetenschappelijke en klinische vragen te beantwoorden. Backes, nuchter: “Als het dan qua ego niet botst, moet het toch gaan…” Joachim Wildberger is het daar volmondig mee eens: “Deze mensen hebben hun eigen ego niet op de voorgrond staan en dat maakt hen zo succesvol. Samen met de leden van hun groep natuurlijk die dagelijks de samenwerking vormgeven. Mensen maken het verschil. Het maakt niet uit op wiens territorium je je bevindt: de nadruk ligt op samenwerking, niet op het afbakenen van terreinen in wat voor structuur dan ook. Niet waar je vandaan komt, maar waar je naartoe wilt, dat is van belang.”